11月2日，賽諾菲宣布與致力于開發(fā)創(chuàng)新現(xiàn)貨型自然殺傷（NK）細(xì)胞療法的荷蘭生物技術(shù)公司Kiadis Pharma達(dá)成終收購協(xié)議，以3.58億美元收購Kiadis。此次收購將使賽諾菲*掌控一個現(xiàn)貨型NK細(xì)胞平臺。Kiadis開發(fā)的自然殺傷細(xì)胞療法主要用于治療癌癥和傳染性疾病。

近幾年，T細(xì)胞免疫療法已經(jīng)取得了一定的成功，但這類療法也有局限性，如制備時間長、可能帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)等。Kiadis的執(zhí)行官Arthur Lahr一直在領(lǐng)導(dǎo)一項可以通過使用NK細(xì)胞來克服癌癥免疫療法缺陷的技術(shù)的開發(fā)。

不過，雖然癌癥免疫療法克服了傳統(tǒng)療法的一些缺陷，但許多癌癥的存活率仍然很低。例如，世界上常見的癌癥——肺癌，其5年生存率僅為17.8%。擁有超過20年生物技術(shù)行業(yè)經(jīng)驗的Lahr相信，隨著時間的推移癌癥治療會不斷進(jìn)步。然而，在同類癌癥患者身上所看到的巨大差異，以及許多腫瘤可以逃避目前的免疫療法這一事實，意味著在找到能治愈癌癥的“靈丹妙藥”之前還有很長的路要走。

攔路虎——癌癥的復(fù)雜性

癌癥有一個外在的表現(xiàn)，即不受控制的生長，但潛在的生物學(xué)特性在不同類型患者間甚至同一類型患者中都有巨大差異。它本質(zhì)上是一種免疫系統(tǒng)的疾病。大多數(shù)人的免疫系統(tǒng)能夠長期控制癌癥，但免疫系統(tǒng)并不是*的，突變發(fā)生，細(xì)胞就會變得“狂野”。

目前許多癌癥免疫療法都是專門被工程設(shè)計來攻擊癌癥的。例如，目前已上市的兩種CAR-T細(xì)胞療法——Kymriah和Yescarta，它們是通過改造患者自身的T細(xì)胞來攻擊他們的B細(xì)胞（受癌癥影響的細(xì)胞）而被開發(fā)出來的。像CAR-T這樣的免疫療法是基于工程化的T細(xì)胞，Kiadis的團隊則使用NK細(xì)胞來恢復(fù)和增強免疫系統(tǒng)的自然保護(hù)。該公司正在開發(fā)針對血癌的治療方法，如急性髓系白血病，這些疾病的生存率低，復(fù)發(fā)率高。Lahr解釋道：“我們想利用大自然和人類免疫系統(tǒng)所能提供的好武器。NK細(xì)胞是一個非常合理的候選者，它們被認(rèn)為比T細(xì)胞更安全，可以現(xiàn)成提供給患者，一旦需要就可以使用。”

利用NK細(xì)胞的自然殺傷機制

作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，NK細(xì)胞首先對病原體或突變細(xì)胞作出應(yīng)答。NK細(xì)胞和T細(xì)胞具有非常相似的殺傷機制，但它們在檢測危險的方式上有很大的不同。例如，T細(xì)胞利用一種被稱為T細(xì)胞受體的蛋白質(zhì)來掃描細(xì)胞，尋找癌癥或感染的跡象，而NK細(xì)胞則能以特定的膜蛋白的形式捕捉通常發(fā)生在受感染細(xì)胞或癌細(xì)胞中的壓力信號。因此，當(dāng)T細(xì)胞依賴T細(xì)胞受體來識別癌細(xì)胞或病原體時，NK細(xì)胞可以檢測到更廣泛的標(biāo)記物。

此外，NK細(xì)胞不會引起細(xì)胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主病（T細(xì)胞治療常見副作用）。利用NK細(xì)胞的優(yōu)勢，Kiadis的團隊開發(fā)了一種基于納米顆粒的技術(shù)，可以在細(xì)胞治療中增強NK細(xì)胞的殺傷能力。值得關(guān)注的是，攜帶精選的膜蛋白的納米顆粒可以刺激NK細(xì)胞迅速擴增，從而產(chǎn)生大量高活性以及具有細(xì)胞毒性的NK細(xì)胞。

許多免疫療法正在被使用或研究作為聯(lián)合療法，以增強其抗腫瘤特性。2020年7月，Kiadis與賽諾菲簽署了一項協(xié)議，其中前者的NK細(xì)胞療法將與后者近批準(zhǔn)的抗體療法Sarclisa聯(lián)用，以優(yōu)化療效。這項合作的潛在價值高達(dá)8.75億歐元，旨在增強多發(fā)性骨髓瘤患者的免疫系統(tǒng)應(yīng)答。雖然這筆交易的重點是血癌，但Lahr肯定，其公司的NK細(xì)胞療法與其他免疫療法相結(jié)合也能治療實體瘤。這將解決當(dāng)前癌癥細(xì)胞免疫療法的一個主要挑戰(zhàn)，即靶向和殺死實體瘤。Lahr說：“Herceptin和Erbitux的許多研究表明，擁有更多強效NK細(xì)胞的患者，其臨床結(jié)果往往更好……因此，如果將更強大的NK細(xì)胞與這些產(chǎn)品相結(jié)合，它們的益處將可能有實質(zhì)性的改善。”

NK細(xì)胞療法超越癌癥

Kiadis的NK細(xì)胞技術(shù)不僅可以被應(yīng)用于癌癥。早在2017年，該公司就證明NK細(xì)胞能夠減少免疫功能低下患者的病毒載量。因此，在COVID19疫情開始時，研究小組看到了一個基于其NK細(xì)胞技術(shù)開發(fā)傳染病防備平臺的機會。該平臺主要針對免疫功能低下的患者，包括老年人、新近移植的患者以及正在服用免疫抑制劑的自身免疫性疾病患者。“這些患者對季節(jié)性流感疫苗應(yīng)答不佳，所以他們處于非常危險的境地。我們正在創(chuàng)造的是一種通用產(chǎn)品，可用作一種額外的預(yù)防或治療……保護(hù)免疫受損的患者免受流感、非典、呼吸道合胞病毒和其他病毒感染。我們希望為這些毒株可能造成的未來疫情建立一個傳染病防備平臺。這是本項目的終目標(biāo)。”Lahr解釋道。就在近，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一項I/II期臨床試驗，來測試Kiadis的現(xiàn)貨型NK細(xì)胞治療平臺對輕度至中度COVID-9患者的療效。這項研究是與總部位于美國俄亥俄州的Abigail Wexner研究所合作進(jìn)行的，獲得了美國政府950萬美元的資助。Lahr表示，關(guān)鍵是在疾病進(jìn)展的早期對患者進(jìn)行治療，因為NK細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的一道防線。他說：“這是一個非常小的治療窗口，目的是減少初的病毒載量。NK細(xì)胞的好處是，它們不僅可以減少初的病毒載量，還可以幫助加速適應(yīng)性免疫應(yīng)答，終將有望通過適應(yīng)性免疫應(yīng)答來對付病毒，因為這是自然殺傷細(xì)胞天然的功能。”

蓬勃發(fā)展的NK細(xì)胞領(lǐng)域

雖然NK細(xì)胞療法是一種相對較新的方法，但它在癌癥和傳染病方面都顯示出了很好的效果，其他公司也在這一領(lǐng)域開展工作。例如，法國生物技術(shù)公司Innate Pharma正在研發(fā)一種NK細(xì)胞銜接器，這種銜接器可以與腫瘤細(xì)胞表面結(jié)合，招募和激活NK細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。近，德國生物技術(shù)公司Affimed和加州生物技術(shù)公司NKMax America宣布合作研究Affimed的固有細(xì)胞銜接器聯(lián)合NKMax America的NK細(xì)胞治療實體瘤。NK細(xì)胞的成功也體現(xiàn)在近期該領(lǐng)域的投融資交易上。例如，愛爾蘭生物技術(shù)公司ONK Therapeutics，一家現(xiàn)貨型NK細(xì)胞療法公司，近從美國投資者Acorn Bioventures及其現(xiàn)有股東那里籌集了800萬美元。這使得該公司在過去6個月里籌集的資金總額達(dá)到1460萬美元；6月26日，致力于開發(fā)抗癌NK細(xì)胞療法的美國生物技術(shù)公司Artiva Biotherapeutics走出隱身模式，宣布完成7800萬美元的A輪融資；7月10日，美國生物技術(shù)公司Nkarta Therapeutics登陸納斯達(dá)克擬募集資金2.52億美元；以及文首提及的，11月2日，賽諾菲斥資3.08億歐元收購Kiadis，囊獲NK細(xì)胞管線。

隨著資金的涌入和利益的激發(fā)，NK細(xì)胞正在改變免疫治療領(lǐng)域的面貌，毫無疑問，我們將在未來看到更多令人興奮的進(jìn)展。

參考資料：

1# Do Natural Killer Cells Hold the Key to Treating Blood Cancers? (來源：LABIOTECH.eu)

2# Sanofi offers to acquire Kiadis for €308 million (來源：Kiadis Pharma)